Lo único que Yūki recuerda de su infancia es que, perdida en el invierno, fue atacada por un vampiro fuera de control, situación de la que la rescató otro vampiro, Kuran Kaname. Él la llevó con Kaien Cross, quien se convierte en su padre adoptivo y más adelante, en el director de la "Academia Privada Cross". Sin embargo, la academia de élite oculta un secreto: los alumnos de la Clase de Noche son en realidad vampiros. El director y Kuran Kaname creen que es posible una convivencia pacífica de humanos y vampiros.

Yūki y Zero, un chico procedente de una familia de cazadores de vampiros cuyos padres fueron asesinados por uno de ellos cuatro años atrás, son los únicos de la Clase de Día que conocen el secreto y se ocupan de mantener el orden en la Academia. Zero odia a los vampiros más que a nada en el mundo, pero a su vez también oculta un gran secreto que lo tortura día a día.